Za najhodnotnejšie národné kultúrne pamiatky Prešovského kraja s medzinárodným významom je možné považovať centrum mesta Bardejov, Spišský hrad s okolím, farský kostol sv. Jakuba s dielom Majstra Pavla v Levoči a drevené kostolíky na úpätí Východných Karpát v severovýchodnej časti regiónu.

Na území Prešovského kraja sa nachádzajú mnohé kultúrne a historické pamiatky zadefinované a chránené v rámci pamiatkového zákona, ktoré majú nadregionálny význam. V súlade s pamiatkovým zákonom sú do pamiatkových území zaradené pamiatkové rezervácie (v rámci nich pamiatkové rezervácie ľudovej architektúry), pamiatkové zóny.

V Prešovskom kraji sa tiež nachádza mnoho historických parkov a množstvo technických národných kultúrnych pamiatok, ktoré sú v štruktúre registra nehnuteľných národných kultúrnych pamiatok zaradené spoločne do skupiny technických pamiatok.

Na území Prešovského kraja sa tiež nachádza množstvo hradov, zámkov a kaštieľov. Geograficky výhodná poloha a úloha, ktorú stredoveké hrady zohrávali, svedčia o tom, že Slovensko bolo v minulosti územím, na ktorom sa odohrávali boje rozhodujúce o osude celého Uhorska

V roku 1993 bola do Zoznamu svetového dedičstva UNESCO zaradená lokalita: Spišský hrad s okolím, v roku 2000 sa pridalo historické šarišské mesto Bardejov, v roku 2008 drevené chrámy v slovenskej časti Karpatského oblúka a v roku 2009 spišské mesto Levoča.